Глутатион при бесплодии помогает и состояние кожи улучшает

Антиоксиданты в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями мужской репродуктивной системы, осложненными экскреторно-токсической формой бесплодия

Выборнов С.В., Асфандияров Ф.Р., Сеидов К.С., Круглов В.А.
ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

По данным ВОЗ частота бесплодия в браке составляет 15% в мире [1,2]. В России один из самых высоких показателей бесплодного брака 19-20% [3]. Роль мужского бесплодия в структуре бесплодного брака значительно переосмыслена в последние десятилетия, что во многом связано с ростом частоты встречаемости «мужского фактора», которая достигает 50% [2]. При этом мужское бесплодие остается малоизученным, а диагностические и лечебные алгоритмы далеки от совершенства, о чем может свидетельствовать высокая встречаемость, так называемой, идиопатической патоспермии 22-30% [2,4-6].

Сложности в диагностике и лечении мужского бесплодия, во многом обусловлены полиэтиологичностью данного состояния. Среди основных причин принято считать инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза и мошонки, варикоцеле, эндокринопатии, травмы, опухоли и аномалии развития мужской репродуктивной системы, генетические синдромы и др. [7].

Ввиду широкой распространенности воспалительные заболевания мужской репродуктивной системы уретрит, орхит, эпидидимит, простатит, везикулит), в том числе обусловленные инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), представляют актуальную медико-социальную проблему, являются потенциально устранимой причиной экскреторно-токсической формы мужского бесплодия. Диагноз уретрита устанавливается с учетом картины заболевания и результатов мазка и соскоба из уретры (количество лейкоцитов в мазке >10 в поле зрения), орхита и эпидидимита – по данным УЗИ мошонки и клиническим проявлениям простатита и везикулита – на основании ТРУЗИ и лабораторных данных (количество лейкоцитов в секрете предстательной железы (ПЖ) >10 в поле зрения). Изменения в спермограмме при инфекционно-воспалительных заболеваниях мужских половых органов носят общий характер – содержание лейкоцитов >1 млн/мл, повышение вязкости спермы (вискозипатия), уменьшение количества и активно подвижных форм сперматозоидов (олиго- и астенозооспермия), а также увеличение процента патологических форм сперматозоидов (тератозооспермия) [7-9].

Одну из ведущих ролей в формировании патологических изменений в эякуляте при инфекционно-воспалительных заболеваниях играет такой универсальный патогенетический фактор как окислительный стресс (ОС). Физиологический ОС – это фундаментальное условие функционирования аэробных клеточных систем. Около 95% потребляемого клеткой кислорода восстанавливается до воды в ее митохондриях путем окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Оставшиеся 5% превращаются в активные формы кислорода или свободные радикалы (СР) [10,11]. Основным источником СР в эякуляте являются сперматозоиды, особенно с нарушенной морфологией, у которых снижен потенциал рождаемости, и продуцирующие больше СР, чем морфологически нормальные формы [12]. Другим мощным источником СР в эякуляте являются лейкоциты, которые продуцируют их до 1000 раз больше, чем сперматозоиды. Такой высокий уровень продукции СР необходим для реализации противомикробной и противовоспалительной функций. Активированные лейкоциты инфильтрируют ткани пораженного органа, продуцируя огромное количество СР, что, в свою очередь, обеспечивает гибель большинства инфекционных агентов. Лейкоцитоспермия на фоне подтвержденной бактериоспермии достоверно сопровождается ухудшением оплодотворяющей способности эякулята, что наблюдается при инфекционно-воспалительных заболеваниях мужской половой системы, в частности при хронических простатитах [8,13,14].

В сперме существует антиоксидантная система защиты, состоящая из трех ключевых ферментов-антиоксидантов (супероксиддисмутаза, каталаза и глутатион-пероксидаза), а также неферментных факторов и низкомолекулярных соединений с антиоксидантным потенциалом (глутатион, пантотеновая кислота, коэнзим Q10, L-карнитин, витамины А, Е, С и В, минералы цинк, селен, хром, медь), которая обеспечивает оксидативный баланс эякулята [15].

При нарушении окислительного баланса, например при гиперпродукции СР, и/или недостаточной скорости их инактивации, а также при дефиците и/или истощении факторов антиоксидантной системы, «физиологический» ОС быстро и незаметно трансформируется в патологический, избыточный ОС – универсальный патогенетический механизм мужского бесплодия независимо от его причины [13,16]. Патологический ОС негативно влияет на все этапы сперматогенеза: от активации сперматогоний до созревания спермиев. Наиболее критические нарушения происходят в мембранах сперматозоидов, в митохондриях (митохондриальная дисфункция и мутации митохондриальной ДНК) и генетическом аппарате сперматозоидов (мутации и фрагментация ядерной ДНК), что значительно снижает мужскую фертильность [17].

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний мужской половой системы, прежде всего, направлено на устранение инфекционного агента и воспаления. Среди микроорганизмов встречаются как передаваемые половым путем (C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma sp., M. genitalium, и др.), так и представители условно-патогенной кишечной микрофлоры (E. coli, Klebsiella sp., P. mirabilis, Enterococcus faecalis и др.). Выбор антибиотика обусловлен его способностью проникать в органы мужской репродуктивной системы, спектром активности и чувствительности микроорганизма. В ПЖ и придатки яичек хорошо проникают фторированные хинолоны, тетрациклины и макролиды. Продолжительность курса зависит от локализации воспалительного процесса: при уретрите – 1 нед., орхоэпидидимите – 2 нед., простатите – 4-6 нед. (в особых случаях до 12 недель). При имеющейся возможности лечение проводят в соответствии с результатами микробиологического исследования с определением чувствительности к антибиотикам. Длительность контрольного периода после излечения уретрита и в случае бессимптомного носительства – не менее 3 недель, после терапии орхоэпидидимита – 3 мес. [18].

Следующий этап лечения – назначение антиоксидантов, способных связывать свободные радикалы. Использование антиоксидантов при ОС полезно для улучшения функции сперматозоидов и сохранения целостности ДНК (противодействие фрагментации ДНК) [19]. Антиоксидантными свойствами обладают: витамины А, Е, С, микроэлементы селен и цинк, карнитины, ко-энзим Q10, пентоксифиллин, а также растительные биофлавоноиды. Оптимальное сочетание различных антиоксидантов требует уточнения [18,19].

Цель настоящего исследования – оценить эффективность антиоксидантов в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями мужской репродуктивной системы, осложненными экскреторно-токсической формой бесплодия, и оптимизация лечебных алгоритмов при данном состоянии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В основе данного исследования – результаты обследования и лечения 63 пациентов, обратившихся в урологическую клинику ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» на базе ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» и мужскую консультацию «Доктор – В», за период 2017-2018 гг. Это были мужчины в возрасте от 22 до 48 лет, средний возраст составил 34,0 ± 4,2 года, с хроническим простатитом (n=42), хроническим уретритом (n=12), хроническим везикулитом (n=3), хроническим эпидидимитом (n=6), состоящие в бесплодном браке более 1 года.

Критериями включения пациентов в исследование являлись: наличие воспалительного заболевания репродуктивной системы (уретрит, или простатит, или везикулит, или эпидидимит), а также обнаружение патологических изменений в спермограмме (pH более 7,8, агглютинация сперматозоидов, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, увеличение количества патологических форм, количество лейкоцитов более 1 млн./мл).

При оценке объективного статуса исключались больные с варикоцеле, аномалиями уретры и органов мошонки, с гипогонадизмом и гиперпролактинемией. На основании полученных анамнестических данных и проведенного анкетирования было установлено, что жены всех исследуемых мужчин, признаны фертильными.

Обследование пациентов включало изучение жалоб и анамнестических данных, при этом использовалось тестирование с помощью опросников IPSS и NIH-CPSI. Все больные прошли обследование, включавшее спермограмму в соответствии с протоколом ВОЗ, микробиологическое исследование эякулята, пальцевое ректальное исследование ПЖ, трансректальное ультразвуковое исследование ПЖ (ТРУЗИ) и УЗИ органов мошонки, микроскопическое исследование секрета ПЖ (СПЖ), общий анализ крови и мочи, микроскопическое исследование уретрального мазка и ПЦР-диагностика заболеваний, передающихся половым путем (ИППП).

Больные были разделены на две группы, основная – 39 (61,9%) пациентов, и контрольная – 24 (38,0%) пациента. Хронический простатит диагностирован у 24 (57,1%) больных основной группы, и 18 (28,5%) больных контрольной группы, хронический уретрит у 8 (12,6%) и 4 (6,3%), хронический везикулит у двух (3,1%) и одного (1,5%), хронический эпидидимит у 4 (6,3%) и двух (3,1%) соответственно. При обследовании у 45 (71,4%) пациентов выявлена бактериоспермия в титре 104 КОЕ/мл или более. Среди обнаруженных условно-патогенных микроорганизмов наиболее часто встречались: E. coli – 15 (23,8%), Enterobacter spp. – 12 (19,0%), Enterococcus spp. – 8 (12,6%), Staphilococcus spp. – 6 (9,5%), Enterococcus faecalis – 4 (6,3%). При исследовании на ИППП, инфицирование зафиксировано у 12 (30,7%) пациентов из основной группы и 8 (33,3%) в контрольной. C. trachomatis выявлена у 2 (3,1%) больных, U. Urealyticum – у 8 (12,6%), M. hominis – у 7 (11,1%), M. genitalium – у 3 (4,7%) больных.

Читайте также:
Средства с эхинацеей – проверенные добавки для здоровья на Iherb!

Пациенты из контрольной группы (n=24) получали традиционную, этиотропную терапию, в которую входили антибиотики в соответствии с чувствительностью микроорганизмов и локализацией воспалительного процесса. Кроме антибиотиков, у пациентов с хроническим простатитом и везикулитом при наличии болевого синдрома, применялись суппозитории с нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин по 100 мг, диклофенак натрия по 100 мг) 1 раз в сутки, продолжительностью 10 дней, а также селективный альфа-1 адреноблокатор по 10 мг в сутки продолжительностью 30 дней. Выбор альфа-1-адреноблокатора был обусловлен снижением вероятности ретроградной эякуляции, что, учитывая репродуктивные задачи пациентов, явилось решающим аргументом в данном исследовании.

Пациенты из основной группы (n=39), помимо вышеуказанной терапии, получали антиоксиданты. В качестве источника антиоксидантов нами был выбран БАД «Андрокомплекс СВ» российской компании ООО «Оптисалт», который применяли по 1 капсуле (по 650 мг) 2 раза в день в течение 90 дней. Выбор данного БАДа обусловлен, на наш взгляд, оптимальным содержанием входящих в его состав компонентов (табл.1).

Таблица 1. Состав биологически активной добавки «Андрокомплекс СВ»

Активный компонент Содержание в суточной дозе потребления (2 капсулы по 650 мг)
L- карнитин 350 мг
L – аргинин 260 мг
L – карнозин 114 мг
Коэн ЗИМ Q10 13 мг
Витамин А(ретинол) 1 мг
Витамин Е (альфа-токоферол) 20 мг
Витамин В2 (рибофлавин) 1,6 мг
Витамин D (холекальциферол) 10 мг
Витамин В6 (пиридоксин) 2 мг
Фолиевая кислота 400 мг
Марганец (глюконат) 2 мг
Цинк (цитрат) 15 мг
Селен (селекор С. органическая форма селена) 70 мг

В качестве клинико-диагностических критериев улучшения репродуктивной функции мужчин при выявленных инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы были приняты: элиминация возбудителя ИППП; отсутствие или снижение титра условно-патогенных микроорганизмов в эякуляте менее 103 КОЕ/мл; отсутствие клинических симптомов заболевания; нормализация количества лейкоцитов в сперме, секрете ПЖ и мазке из уретры; восстановление фертильности спермы (количественные и качественные характеристики сперматозоидов); наступление беременности при отсутствии иных причин бесплодия.

Статистическая обработка полученных данных проводилась по методу Стьюдента, различия в показателях считали достоверными при p

Антиоксидантная терапия мужского бесплодия как возможность улучшить исходы вспомогательных репродуктивных технологий

В статье рассматривается роль окислительного стресса в патогенезе мужского бесплодия и неудачных исходов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обнаружена связь между окислительным повреждением, качеством спермы и исходами ВРТ. Среди последствий окислительного стресса также отмечаются перекисное окисление липидов, аномальные параметры эякулята и увеличение количества митохондриальных и ядерных повреждений ДНК сперматозоидов. Прием антиоксидантов может улучшить исходы ВРТ. Терапия антиоксидантами относительно безопасна, эффективна и легкодоступна, поэтому можно рекомендовать ее каждой паре при планировании беременности и подготовке к методам ВРТ.

В статье рассматривается роль окислительного стресса в патогенезе мужского бесплодия и неудачных исходов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обнаружена связь между окислительным повреждением, качеством спермы и исходами ВРТ. Среди последствий окислительного стресса также отмечаются перекисное окисление липидов, аномальные параметры эякулята и увеличение количества митохондриальных и ядерных повреждений ДНК сперматозоидов. Прием антиоксидантов может улучшить исходы ВРТ. Терапия антиоксидантами относительно безопасна, эффективна и легкодоступна, поэтому можно рекомендовать ее каждой паре при планировании беременности и подготовке к методам ВРТ.

В настоящее время бесплодие остается глобальной проблемой, затрагивающей от 8 до 15% пар репродуктивного возраста по всему миру [1]. Иначе говоря, около 140 млн человек в репродуктивном возрасте не могут иметь детей или нуждаются в применении методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для зачатия [2].

По некоторым данным, 8% мужчин в репродуктивном возрасте обращаются за медицинской помощью в связи с бесплодием в браке [3]. Данные о распространенности мужского бесплодия разнятся. Однако очевидна необходимость повышения эффективности диагностики и лечения мужского бесплодия, а также обеспечения более персонализированных методов и подходов к ведению больных.

ВРТ, изначально разработанные для преодоления трубного фактора бесплодия, с успехом используются почти 40 лет (первый ВРТ-ребенок родился в 1978 г.), но по-прежнему недоступны или слишком дороги для большинства бесплодных пар. Клиническое применение ВРТ значительно расширилось с течением времени. Наиболее распространенным методом ВРТ стала интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), которая в основном выполняется при тяжелом мужском бесплодии [4]. По данным Международного комитета по мониторингу ВРТ – международной некоммерческой организации, которая собирает данные по ВРТ и контролирует около 2/3 всех случаев лечения по всему миру, количество циклов постоянно увеличивается. Так, доля от общего числа рождений в результате ВРТ выросла с 0,37% в 1996 г. до чуть более 1% в 2009 г. в промышленно развитых странах, таких как США [4–6].

Несмотря на увеличение числа ВРТ-клиник, сохраняется высокий неудовлетворенный спрос на ВРТ-услуги по всему миру [7]. В начале нового тысячелетия, по оценкам рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE), ежегодно в методах ВРТ нуждались 1500 пар на миллион населения. Однако это самые скромные подсчеты с учетом того, что многим парам придется пройти несколько циклов за один год [8]. Кроме того, даже в развитых и развивающихся странах за медицинской помощью по поводу бесплодия обратится всего половина нуждающихся и только около четверти бесплодных пар (22%) на самом деле получат помощь [9]. Например, по состоянию на 2009 г. в Северной Америке и Великобритании от оптимального количества циклов ВРТ выполнялось только 25 и 40% соответственно [7, 10].

Несмотря на большие научные достижения и прорывы в области ВРТ, исход часто безуспешен: в соответствии с европейскими данными (ESHRE, 2008) из 36 стран клинические показатели беременности после переноса эмбриона составили 33% для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и 32% для ИКСИ [11]. ВРТ повышают вероятность пары стать родителями, но методы имеют риски: многоплодная беременность и преждевременные роды с повышенной вероятностью краткосрочных и долгосрочных послеродовых осложнений. Открытым остается вопрос здоровья детей, рожденных после ИКСИ в случаях тяжелого мужского бесплодия [12].

Окислительный стресс

Частая причина неудачных исходов ВРТ – низкое качество половых клеток или эмбрионов. Еще одна возможная причина – окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода (АФК) [13–15]. Термин «окислительный стресс» популяризировал Хельмут Сис, который также дал его первоначальное определение: «нарушение в прооксидантно-антиоксидантном балансе в пользу первого, ведущее к потенциальному ущербу» [16].

АФК, или свободные радикалы, – короткоживущие промежуточные химические соединения, которые обладают высокой реактивной способностью и окисляют липиды, аминокислоты и углеводы, а также вызывают мутации ДНК. Следовательно, АФК могут быть вовлечены в качестве этиологического фактора в развитие широкого спектра заболеваний [17].

Митохондриальное дыхание – основной биологический источник АФК в физиологических условиях. При низких концентрациях реактивные окислители имеют биопозитивный эффект и действуют избирательно [18]. Они влияют на метаболизм простагландинов, участвуют в регуляции генов и клеточного роста, процессах внутриклеточной сигнализации и других типах сигнальной транс­дукции. Кроме того, свободные радикалы кислорода играют важную роль в регуляции вазотонуса и антимикробной защиты [19].

Баланс между АФК и антиоксидантами также имеет значение для таких репродуктивных процессов, как фолликулогенез, стероидогенез яичников, созревание ооцитов, овуляция, образование желтого тела, лютеолиз. Окислительный стресс воздействует на качество ооцитов, оплодотворение, раннее развитие эмбриона, имплантацию и показатели беременности, а потому рассматривается как один из факторов женского бесплодия [20–23].

Читайте также:
Очень полезны народные средства – Почистят сосуды и вылечат сердце!

В исследованиях была продемонстрирована связь высокой интенсивности перекисного окисления липидов, повреждения ДНК и эндометриоза [24]. Уровень окислительных повреждений ДНК был выше у женщин с инфекционными заболеваниями половых путей, в частности бактериальным вагинозом и кандидозом, сальпингоофоритом и миомой матки, по сравнению с группой контроля [25, 26]. Кроме того, сообщалось об участии окислительного стресса родительских гамет в патофизиологии преэклампсии, пузырного заноса и врожденных дефектов [27–30]. Отсутствие достаточной антиоксидантной защиты у женщин в случаях тяжелой патологии спермы (олигоастенотератозооспермии) также может привести к дисплазии шейки матки [31].

Что касается мужчин, в настоящее время предполагается, что в 25–40% случаев идиопатического бесплодия причиной нарушений фертильной функции является окислительный стресс, образующийся в результате дисбаланса между АФК и антиоксидантной способностью эякулята. У мужчин с идиопатическим бесплодием по сравнению с фертильными мужчинами выше значения АФК и слабее антиоксидантная защита [32]. АФК могут вызвать истощение энергетического буфера половых клеток и изменения в основных регуляторных молекулах, таких как белки, ДНК, липиды [33]. Высокие уровни АФК способствуют снижению митохондриального мембранного потенциала, активируя пути передачи сигналов апоптоза в сперматозоидах, и повреждению ДНК. Некоторые последствия окислительного стресса, такие как перекисное окисление липидов, могут уменьшить текучесть плазматической мембраны, что приводит к снижению или, возможно, даже полной потере подвижности. Окислительный стресс и последующее повреждение ДНК сперматозоидов могут привести к увеличению сроков достижения беременности, нарушению эмбрионального развития, выкидышам, хроническим болезням у потомства, в том числе детским онкологическим заболеваниям [34, 35].

Высокие семенные уровни АФК связаны с патологией параметров эякулята и более низкими показателями беременности, как естественной, так и наступившей с помощью методов ВРТ. Основных повреждающих механизма при этом два [15, 36, 37]. Первый – повреждение мембран сперматозоидов, что уменьшает подвижность сперматозоидов и их способность к слиянию с ооцитом. Второй – АФК непосредственно повреждают ДНК сперматозоидов, ставя под угрозу вклад отцовского генома в эмбрион и его развитие. Кроме того, наблюдается отрицательная связь с развитием эмбриона на стадии бластоцисты. Окислительное повреждение ДНК может вызвать нарушения развития эмбриона, невынашивание и врожденные дефекты у потомства. При этом окислительный стресс может быть обусловлен как общим состоянием организма, так и патологией репродуктивного тракта [38].

Липидный состав плазматической мембраны сперматозоидов у млекопитающих заметно отличается от соматических клеток. Сперматозоиды имеют высокие уровни фосфолипидов, стеринов, насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, поэтому они особенно восприимчивы к повреждениям, вызванным избыточным высвобождением АФК [39, 40]. В целом, все липидные компоненты, расположенные в мембранах сперматозоида, участвуют в регуляции их созревания, сперматогенезе, капацитации, акросомной реакции и, в конечном итоге, слиянии мембран. Очевидно, что перекисное окисление липидов сперматозоида может также нарушить все его упомянутые функции, а в крайних случаях даже полностью подавить сперматогенез [40].

Содержание липидов в сперматозоидах изменяется во время их прохождения через придаток. Так, уровень докозагексаеновой кислоты значительно выше в незрелых сперматозоидах, чем в зрелых формах. Следовательно, уменьшение содержания докозагексаеновой кислоты происходит в процессе созревания сперматозоидов [41]. В частности, особое место отводится функции придатка и экспозиции в нем сперматозоидов. Некоторые авторы предполагают, что липидная мембрана сперматозоидов наиболее уязвима для АФК во время транзита и хранения в придатке яичка [42, 43]. Исследования показали повышенные уровни повреждений ДНК сперматозоидов у мужчин с более длительными периодами воздержания, а также более высокие уровни повреждений ДНК в эякулированных сперматозоидах по сравнению с тестикулярными клетками [44–46]. На этих данных основаны рекомендации по ежедневной или частой эякуляции в качестве лечения в случаях мужского бесплодия, связанного с окислительным стрессом и фрагментацией ДНК сперматозоидов. Эффект достигается за счет уменьшения времени прохождения через эпидидимис и снижения экспозиции АФК [47–49], что, впрочем, оспаривается в других исследованиях [50].

Один из известных и изученных последствий окислительного стресса – уже упоминавшаяся фрагментация ДНК сперматозоидов, которая возникает вследствие потери целостности мембраны. Увеличивается клеточная проницаемость, инактивируются ферменты, возникают структурные повреждения ДНК [51]. Окислительная агрессия влияет на структуру хроматина и эпигенетическое регулирование половых клеток по меньшей мере по двум направлениям, изменяя, во-первых, пропорции протаминов в сперматозоиде, а во-вторых, паттерны метилирования ДНК [52, 53]. Окисление оснований ДНК и приводит к образованию различных типов аддуктов ДНК. Эти аддукты ДНК изменяют функцию генома сперматозоида, в конечном счете влияя на зачатие и в естественных условиях, и in vitro, а также на последующее раннее развитие эмбриона [51, 54]. P.K. Mishra и соавт. продемонстрировали непосредственную роль митохондриального окислительного стресса, вызванного аберрантной регуляцией хроматина как основополагающего механизма, нарушающего геномную целостность в тестикулярной среде [55]. Было высказано предположение, что фрагментация ДНК может использоваться в качестве маркера спонтанной беременности у пар с идиопатической субфертильностью. Вероятность спонтанного зачатия снижается при значениях индекса фрагментации ДНК сперматозоидов выше 20% и приближается к нулю для значений более 30–40%. Низкая фрагментация ДНК спермы, однако, не гарантирует нормальной мужской фертильности [56–58].

Окислительный стресс и вспомогательные репродуктивные технологии

АФК, присутствующие в эякуляте в естественных условиях, ведут к дальнейшему окислительному стрессу при применении методов ВРТ. Повышенное образование АФК наблюдается при процедурах криоконсервации и оттаивания эякулята, воздействии факторов внешней и культуральной среды. Инкубационный период также способствует накоплению свободных радикалов. При выполнении процедуры ИКСИ инкубационный период короче, что несколько уменьшает скорость продукции АФК. Образцы спермы часто центрифугируют, и этот процесс может усугублять окислительный стресс, поскольку при центрифугировании элиминируются защитные антиоксидантные вещества, содержащиеся в семенной плазме [59]. Кроме того, широко используемая в ВРТ криоконсервация спермы связана с перепроизводством АФК вследствие механических повреждений, температурных воздействий и атмосферного кислорода, что в свою очередь повышает восприимчивость к перекисному окислению липидов [60]. Контакт сперматозоида с окружающей средой значительно увеличивает шансы для генерации АФК и развития окислительного стресса. In vitro практически невозможно имитировать естественные условия репродуктивного тракта. Это особенно верно в отношении концентрации кислорода и светового режима. Концентрация кислорода в культуральной среде до 20 раз выше таковой в женском репродуктивном тракте. Сообщается, что повышенные уровни АФК в культуральной среде коррелируют с нарушениями развития бластоцисты и частотой оплодо­творений [61].

Влияние окислительного стресса семенной плазмы и фрагментации ДНК сперматозоидов на исходы различных методов ВРТ достаточно широко освещено в литературе. Однако имеет место разброс данных, отчасти обусловленный разнообразием применяемых для оценки окислительного стресса и фрагментации ДНК методов и их интерпретаций.

Индекс фрагментации ДНК более 30% (структурный анализ хроматина сперматозоидов) – предиктор снижения частоты достижения беременности и родов после внутриматочной инсеминации с отношением шансов (ОШ) 9,9 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,37–41,51). Так, в парах, где у мужчины был индекс фрагментации > 30% (387 циклов внутриматочной инсеминации), был значительно ниже уровень достижения биохимической беременности (3 против 24%), клинической беременности (3 против 23,7%) и родов (1 против 19%) [62]. В другом исследовании ни один из образцов с уровнем фрагментации выше 12% (TUNEL) не привел к достижению клинической беременности при внутриматочной инсеминации [63].

E.B. Pasqualotto и соавт. предложили использовать уровень АФК в качестве прогностического фактора успеха ЭКО [64]. В исследовании M.A. Baker и соавт. выявлена отрицательная связь между повышенным уровнем АФК в сперме и частотой оплодотворений, качеством эмбрионов и достижением клинических беременностей [65]. В другом исследовании наблюдали снижение темпов деления бластоцисты в присутствии АФК с высоким индексом фрагментации ДНК эмбриона, что приводило к низкой частоте достижения клинической беременности у женщин [66].

Читайте также:
Сорбированные пробиотики: полезные свойства и особенности применения

Z. Li и соавт., выполнив метаанализ, пришли к выводу, что повреждение ДНК спермы оказывает существенное влияние на частоту достижения клинической беременности при ЭКО, но не ИКСИ [67]. А метаанализ A. Zini и соавт. показал, что высокий индекс фрагментации ДНК ассоциировался с высоким риском потери беременности после программ ВРТ вне зависимости от выбранного метода (ЭКО или ИКСИ) [68]. В метаанализ вошли 11 исследований, всего 1549 циклов (808 ЭКО и 741 ИКСИ), отношение шансов для потери беременности при высоком уровне фрагментации составило 2,48 (95% ДИ 1,52–4,04).

Следует отметить, что наиболее значимый исход ВРТ – показатель живорождений – рассматривается в исследованиях не так часто. A. Osman и соавт. в 2015 г. провели метаанализ шести исследований (998 циклов) и пришли к выводу, что в парах, где партнеры-мужчины имели низкий уровень фрагментации, коэффициент живорождений был выше как для ЭКО (ОШ 1,27, 95% ДИ 1,05–1,52), так и для ИКСИ (ОШ 1,11, 95% ДИ 1,00–1,23) [69].

В обновленный систематический метаанализ L. Simon и соавт. 2017 г. вошли в общей сложности 56 исследований (16 ЭКО + 24 ИКСИ + 16 смешанных ЭКО + ИКСИ). Авторы обнаружили умеренное, но статистически значимое отрицательное влияние повреждения ДНК сперматозоидов на частоту достижения клинических беременностей для всех рассмотренных методов ВРТ. Обобщенное ОШ составило 1,68 (95% ДИ 1,49–1,89, p 96% патологических форм). Кроме того, на фоне приема АндроДоза достоверно повысился уровень ингибина B. По завершении курса 87,6% пациентов расценили эффект от проведенной терапии как хороший и выраженный [97].

По данным другого российского открытого сравнительного исследования с участием пациентов с идиопатической патоспермией, прием АндроДоза в течение трех месяцев приводил к увеличению объема эякулята на 45,7%, концентрации сперматозоидов – на 18,5%, общей их подвижности – на 33,7%, активной подвижности – на 38,4% и количества морфологически нормальных форм – на 50% [98].

В недавнем исследовании А.Ю. Цуканова (2016) применение комплекса АндроДоз у здоровых мужчин оказывало значимый положительный эффект на показатели эякулята, повышая вероятность зачатия. В сравнении с контрольной группой были выявлены статистически значимые различия по следующим показателям: объем эякулята, концентрация сперматозоидов, доли жизнеспособных сперматозоидов и сперматозоидов с поступательным движением, а также патологических форм сперматозоидов [99].

В исследовании В.А. Божедомова и соавт. (2016) через полтора месяца приема комплекса АндроДоз у 2/3 пациентов наблюдалось значимое уменьшение повреждения ДНК сперматозоидов. Статистически значимо уменьшилась выраженность окислительного стресса, о чем свидетельствовало уменьшение продукции АФК отмытыми сперматозоидами в 70% случаев (p

Глутатионзависимые ферменты и глутатион при бесплодии мужчин с различной массой тела Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Колесникова Любовь Ильинична, Вантеева Ольга Андреевна, Курашова Надежда Александровна, Дашиев Баир Гомбоевич

Цель исследования: изучить глутатиондисульфидную систему антиоксидантной защиты у мужчин с различными индексами массы тела и бесплодием. Методы: обследовано 60 мужчин с бесплодием 30 с нормальной массой тела и 30 с избыточной, а также 30 фертильных мужчин контрольной группы. В качестве материала для исследований использовали гемолизат, приготовленный из эритроцитов. Содержание восстановленного (GSH) и окисленного глутатиона (GSSG), а также активность глутатионзависимых ферментов определяли на спектрофлуорофотометре SHIMADZU-1501 (Япония). Результаты: у мужчин с бесплодием с нормальной массой тела снижение содержания GSH на 15,35% сочеталось со снижением активности глутатионредуктазы (GR) на 53,41%, глутатионпероксидазы (GPO) на 51,44% и повышением активности глутатион-S-трансферазы (GST) на 31,52% по сравнению с показателями контрольной группы. В группе мужчин с бесплодием с избыточной массой тела по сравнению с фертильными мужчинами имело место снижение активности GR на 56,77% и GPO на 56,22% на фоне стабильного содержания GST. Концентрация GSH в группе с бесплодием была снижена на 20,08%, а концентрация GSSG повышена на 20,38%. Заключение: установлено, что у мужчин с бесплодием и избыточной массой тела наиболее выражено нарушение баланса в системе глутатиона по сравнению с бесплодными мужчинами с нормальной массой тела.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Колесникова Любовь Ильинична, Вантеева Ольга Андреевна, Курашова Надежда Александровна, Дашиев Баир Гомбоевич

Glutathione-Dependent Enzymes and Glutathione in Infertility of Men with Different Body Mass

Objective: Our aim was to investigate the glutathione-disulfide system of antioxidant defense in men with different body mass index and infertility. Methods: 60 men with infertility were examined 30 with normal weight and 30 with overweight. 30 fertile men were included in the control group. Hemolysate made from red blood cells was used as a material for study. The level of reduced (GSH) and oxidized glutathione (GSSG), and glutathione activity was determined by enzyme spectrofluorophotometer SHIMADZU-1501 (Japan). Results: In infertile men with normal body weight decrease of GSH to 15.35% was combined with a decrease in the activity of enzymes glutathione reductase (GR) to 53.41%, glutathione peroxidase (GPO) to 51.44%, and increased activity of glutathione-S-transferaze (GST) to 31.52% as compared with the control group. In the group of infertile men with overweight a decrease in the activity of GR, 56.77% and 56.22% at the GPO on the background of a stable level of GST was detected in comparison with fertile men. The concentration of GSH in infertile group decreased by 20.08%, and the concentration of GSSG increased by 20.38%. Conclusion: It has been established that imbalance in the glutathione system is the most prominent feature in men with infertility and overweight as compared to infertile men with normal body weight.

Текст научной работы на тему «Глутатионзависимые ферменты и глутатион при бесплодии мужчин с различной массой тела»

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Л.И. Колесникова1, О.А. Вантеева1, Н.А. Курашова1, Б.Г. Дашиев2

1 Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека, Иркутск, Российская Федерация 2 Республиканский перинатальный центр, Улан-Удэ, Республика Бурятия, Российская Федерация

Глутатионзависимые ферменты и глутатион при бесплодии мужчин с различной

Цель исследования: изучить глутатиондисульфидную систему антиоксидантной защиты у мужчин с различными индексами массы тела и бесплодием. Методы: обследовано 60 мужчин с бесплодием — 30 с нормальной массой тела и 30 с избыточной, а также 30 фертильных мужчин контрольной группы. В качестве материала для исследований использовали гемолизат, приготовленный из эритроцитов. Содержание восстановленного (GSH) и окисленного глутатиона (GSSG), а также активность глутатионзависимых ферментов определяли на спектрофлуорофотометре SHIMADZU-1501 (Япония). Результаты: у мужчин с бесплодием с нормальной массой тела снижение содержания GSH на 15,35% сочеталось со снижением активности глутатионредуктазы (GR) на 53,41%, глутатионпероксидазы (GPO) на 51,44% и повышением активности глутатион^-трансферазы (GST) на 31,52% по сравнению с показателями контрольной группы. В группе мужчин с бесплодием с избыточной массой тела по сравнению с фертильными мужчинами имело место снижение активности GR на 56,77% и GPOна 56,22% на фоне стабильного содержания GST. Концентрация GSHв группе с бесплодием была снижена на 20,08%, а концентрация GSSG повышена на 20,38%. Заключение: установлено, что у мужчин с бесплодием и избыточной массой тела наиболее 12 выражено нарушение баланса в системе глутатиона по сравнению с бесплодными мужчинами с нормальной массой тела.

Читайте также:
На что в действительности способен коэнзим Q10?

Ключевые слова: глутатион, глутатионзависимые ферменты, антиоксидантная защита, мужское бесплодие.

(Вестник РАМН. 2015; 1:12-16)

Частота бесплодного брака в России составляет 15—17%, при этом показатель равный 15% — критический [1]. Таким образом, проблема бесплодия приобретает масштабы государственной [1, 2]. Традиционно ответственность за неудачу в наступлении беременности падает на женщину. Тем не менее, по данным некоторых исследований, установлено, что мужчины являются причиной бесплодного брака в 50% случаев [3, 4].

Вместе с проблемой бесплодия имеет место и увеличение числа людей, имеющих избыточную массу тела. Ис-

следователи из Национального института наук о гигиене окружающей среды США обнаружили, что выходящий за пределы нормы индекс массы тела (ИМТ) у мужчин можно расценивать как совершенно самостоятельный фактор риска формирования бесплодия [5].

Взаимосвязь избыточного веса и бесплодия у мужчин обусловлена различными причинами, к которым относят: гормональный статус, социально-культурные факторы, рацион питания, а также изменение активности системы перекисного окисления липидов — антиоксидантной защиты (ПОЛ—АОЗ). Эта система — важная метаболическая характеристика для обоих изучаемых состояний [6, 7].

L.I. Kolesnikova1, O.A. Vanteeva1, N.A. Kurashova1, B.G. Dashiev2

1 Scientific Center for Family Health and Human Reproduction Problems, Irkutsk, Russian Federation 2 Republican Perinatal Center, Ulan-ude, the Republic of Buryatia, Russian Federation

Glutathione-Dependent Enzymes and Glutathione in Infertility of Men with Different Body Mass

Objective: Our aim was to investigate the glutathione-disulfide system of antioxidant defense in men with different body mass index and infertility. Methods: 60 men with infertility were examined — 30 with normal weight and 30 with overweight. 30 fertile men were included in the control group. Hemolysate made from red blood cells was used as a material for study. The level of reduced (GSH) and oxidized glutathione (GSSG), and glutathione activity was determined by enzyme spectrofluorophotometer SHIMADZU-1501 (Japan). Results: In infertile men with normal body weight decrease of GSH to 15.35% was combined with a decrease in the activity of enzymes — glutathione reductase (GR) to 53.41%, glutathione peroxidase (GPO) to 51.44%, and increased activity ofglutathione-S-transferaze (GST) to 31.52% as compared with the control group. In the group of infertile men with overweight a decrease in the activity of GR, 56.77% and 56.22% at the GPO on the background of a stable level of GST was detected in comparison with fertile men. The concentration of GSH in infertile group decreased by 20.08%, and the concentration of GSSG increased by 20.38%. Conclusion: It has been established that imbalance in the glutathione system is the most prominent feature in men with infertility and overweight as compared to infertile men with normal body weight.

Key words: glutathione, glutathione enzymes, antioxidant protection, male infertility.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015; 1:12-16)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Вместе с тем конкретные детали состояния процессов липопероксидации в контексте взаимосвязи избыточного веса и бесплодия у мужчин изучены недостаточно, что сдерживает разработку оптимальных режимов воздействия на редокс-системы организма с целью решения проблемы инфертильности.

В патогенезе мужского бесплодия одну из главнейших ролей играет активация процессов ПОЛ, которая приводит к развитию окислительного стресса [4, 8]. Усиление процессов липопероксидации может быть связано со снижением мощности антиоксидантной защиты, в частности тиолдисульфидной системы, которая не справляется с гиперпродукцией активных форм кислорода, а соответственно, и с процессами окислительной модификации липидов.

По-прежнему остается актуальной разработка дополнительных диагностических и прогностических критериев, позволяющих создавать алгоритмы обследования и лечения бесплодия с учетом индивидуальных особенностей мужчин и женщин.

Целью настоящей работы стало изучение глутатион-дисульфидной системы антиоксидантной защиты у мужчин с различными ИМТ и бесплодием.

В исследовании типа «случай—контроль» приняли участие мужчины репродуктивного возраста, которые по результатам клинико-лабораторного исследования были разделены на 3 группы: мужчины с бесплодием и избыточной массой тела, мужчины с бесплодием и нормальной массой тела и фертильные мужчины (группа сравнения). Всем мужчинам было проведено исследование системы глутатиона.

Критерии включения в группу с бесплодием:

• возраст от 22 до 37 лет;

• неспособность зачать ребенка в течение 1 года и более;

• информированное согласие пациента на исследование. Критерии включения в контрольную группу:

• возраст от 22 до 37 лет;

• реализованная фертильная функция;

• отсутствие на момент обследования острого заболевания или обострения хронического заболевания;

• информированное согласие пациента на исследование. Критерия исключения:

• несоответствие критериям включения;

• наличие тяжелых соматических заболеваний;

Пациенты были обследованы на базах Центра инновационной медицины (Иркутск, Российская Федерация) и Бурятского филиала НЦ ПЗСРЧ (Улан-Удэ, Республика Бурятия, Российская Федерация). Проведение исследований системы глутатиона осуществляли в лаборатории патофизиологии репродукции НЦ ПЗСРЧ.

Исследование проводили в 2011—2013 гг.

Результаты исследования подтверждают необходимость изучения системы глутатиона у мужчин с бесплодием.

Методы регистрации исходов

В качестве материала для биохимических исследований использовали гемолизат, приготовленный из эритроцитов. Содержание восстановленного (GSH) и окисленного глутатиона (GSSG) определяли методом P.J. Hissin и R. Hilf [9]. Активность глутатионзависи-мых ферментов определяли по методу А.И. Карпищенко [10]. Измерения проводили на спектрофлуорофотометре SHIMADZU-1501 (Япония), состоящего из двух блоков: спектрофотометра UV-1650PC и спектрофлуориметра RF-1501.

Получение информированного согласия на участие в исследовании было обязательной процедурой при включении мужчин в одну из групп. В работе с больными соблюдены этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 2008).

Статистическую обработку полученных результатов выполняли с применением пакета прикладной программы STATISTICA v. 6.1 (Statsoft Inc., США). Тип распределения устанавливали по критерию Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде среднегрупповых значений показателей и стандартного отклонения (М+о, где М — среднее арифметическое, о — стандартное отклонение). Для оценки статистически значимых различий полученных данных использовали критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми приp Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Результаты исследования, характеризующие состояние системы глутатиона у исследуемых пациентов, представлены в табл.

Установлено, что в группе бесплодных мужчин с нормальной массой тела содержание GSH на 15,35% ниже (р =0,001), а у мужчин с избыточной массой тела его концентрация снижена на 20,08% (р =0,000) по сравнению с контролем. В группе мужчин с увеличенным ИМТ содержание GSSG достоверно выше на 20,38% (р =0,000) по сравнению с контрольной группой

ВЕСТНИК РАМН /2015/ № 1

Таблица. Содержание компонентов глутатионовой системы у мужчин с бесплодием в зависимости от величины индекса массы тела

Показатель Контрольная группа М + о (1) Группа с бесплодием, М+о p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

и ингибированием антиперекисных ферментов. Таким образом, система ферментов и антиоксидантов, обеспечивающих постоянство антипероксидного и антирадикального потенциалов клеток, не справляется с защитой организма от необратимых перекисных процессов.

Роль тиолдисульфидной системы и окислительной модификации липидов как в норме, так и при бесплодии остается недостаточно изученной. Выявление взаимосвязей между дисбалансом тиолдисульфидной системы и степенью окислительной модификации липидов в условиях окислительного стресса, сопровождающего развитие патологического процесса, весьма перспективно. Избыточный вес и ожирение как факторы риска развития мужской инфертильности могут быть ассоциированы с дисбалансом редокс-статуса организма, одним из центральных компонентов которого, а также его своеобразным маркером следует считать состояние глутатионовой системы.

Читайте также:
Спокойствие, внимание и концентрация – достичь поможет глицин для детей!

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, о которых необходимо сообщить. 15

1. Вантеева О.А., Курашова Н.А., Дашиев Б.Г. Анализ состоя- 12. ния системы антиоксидантной защиты у мужчин с бесплодием различных этнических групп. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.

2013; 4 (92): 102-105.

2. Kolesnikova L.I., Darenskaya М.А., Grebenkina L.A. Laby- 13. gina A.V., Suturina L.V., Dolgikh M.I., Shiphineeva T.I., Darzhaev Z.Yu., Tsyrenov T.B., Rinchindorzhieva M.P. Activity

of lipid peroxidation in infertile women from different populations.

Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 154 (2): 203-205. 14.

3. Курашова Н.А. Оценка репродуктивного потенциала муж-

ского населения. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2014; 2 (96): 104-109. 15.

4. Колесникова Л.И., Гребёнкина Л.А., Даренская М.А., Вла-

сов Б.Я. Окислительный стресс как неспецифическое патогенетическое звено репродуктивных нарушений. Бюллетень 16.

ВСНЦ СО РАМН. 2012; 32 (1): 58-66.

5. Sallmen M., Sandler D.P., Hoppin J.A., Blair A., Baird D.D.

Reduced Fertility Among Overweight and Obese Men. 17.

Epidemiology. 2006; 17 (5): 520-523.

6. Вантеева О.А., Курашова Н.А., Дашиев Б.Г. Липоперокси-дация у мужчин с бесплодием. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.

7. Хлякина О.В. Состояние репродуктивной системы мужчин 18.

с метаболическим синдромом, проживающих в экологически неблагополучном регионе. Вестник восстановительной меди- 19.

цины. 2011; 4: 63-66.

8. Brody S.A. Мужское бесплодие и окислительный стресс: роль диеты, образа жизни и пищевых добавок. Андрология и гени- 20. тальная хирургия. 2014; 3: 33-41.

9. Hissin P.J., Hilf R. Fluometric method for determination of oxidizedand reduced glutathione intissues. Ann. Biochem. 1976;

10. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. СПб.: Интермедика. 2002. 600 с.

11. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. 4-е изд. Под ред. Л.Ф. Курило. М.: Мед-Пресс. 2001.

Колесникова Л.И., Осипова Е.В., Гребёнкина Л.А., Власов Б.Я. Окислительный стресс как индуктор патологических нарушений в организме человека. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2009; 2: 48-49.

Лю Б.Н., Исмаилов С.Б., Лю М.Б. Состояние цитоскелета: связь с «кислородно-перекисными» эффектами в норме, при клеточных патологиях и апоптозе. Биомедицинская химия. 2008; 1: 58-77.

Cord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erytrocuprein (hemocuprein). Biol. Chem. 2000; 244: 6049-6055.

Miao L., Clair D.K. Regulation of superoxide dismutase genes: Implications in disease. Free Radic. Biol. Med. 2009; 47: 344-350.

Толпыгина О.А. Роль глутатиона в системе антиоксидантной защиты. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012; 2-2: 178-180.

Bednarek-Tupikowska G., Tupikowski K., Bidzifiska B., Bohdanowicz-Pawlak A., Antonowicz-Juchniewicz J., Kosow-ska B., Milewicz A. Serum lipid peroxides and total antioxidant status in postmenopausal women on hormone replacement therapy. Gynecol. Endocrinol. 2004; 19: 57-63.

Klebanoff S.J. Mieloperoxidase: role in neutrophil-mediated toxicity. Mol. Biol. Infec. Dis. 2006; 14: 283-289.

Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. Параоксоназа: молекулярно-генетические аспекты и клиническое значение. Успехи современной биологии. 2012; 132: 282-296.

Sharma R., Yang Y., Sharma A., Awasthi S., Awasthi Y.C. Antioxidant role of glutathione-S-transferases: protection against oxidant toxicity and regulation of stress-mediated apoptosis. Antioxid. Redox. Signal. 2006; 6: 289-300.

Агарков А.А., Попова Т.Н., Верёвкин А.Н., Матасова Л.В. Активность глутатионовой антиоксидантной системы и НАДФН-генерирующих ферментов в сыворотке крови крыс при сахарном диабете 2-го типа и воздействии препаратов, корригирующих уровень мелатонина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 157 (2): 158-162.

ВЕСТНИК РАМН /2015/ № 1

Колесникова Любовь Ильинична, доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, директор НЦПЗСРЧ Адрес: 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16, тел.: +7 (3952) 20-76-36, e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru Вантеева Ольга Андреевна, кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории патофизиологии репродукции НЦПЗСРЧ

Адрес: 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д. 16, тел.: +7 (3952) 20-76-36, e-mail: olga_tolpygina@mail.ru

Курашова Надежда Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории патофизиологии

Адрес: 664003, Иркутск, ул. Тимирязева, д.16, тел.: +7 (3952) 20-76-36, e-mail: nakurashova@yandex.ru

Дашиев Баир Гомбоевич, кандидат медицинских наук, врач уролог-андролог Республиканского перинатального

Как улучшить качество спермы и восстановить способность к зачатию?

Широко распространенным, но ошибочным в корне является мнение о том, что бесплодие диагностируется преимущественно у представительниц прекрасной половины человечества. В действительности в 50 и более процентах клинических случаев неспособность к зачатию является результатом наличия у мужчины ряда патологий, в числе которых инфекционные заболевания, поражения сосудистой системы и другие.

Однако в 9 случаях из 10 причиной неспособности мужчины к зачатию является низкое качество репродуктивного материала. Причины могут быть разными: низкий уровень подвижности сперматозоидов или малое их количество.

В подобных ситуациях приобретает актуальность вопрос о том, как улучшить морфологию спермы и восстановить способность к зачатию. Существуют различные методики, которые помогут справиться с проблемой в кратчайшие сроки, и специалисты клиники Medical Plaza помогут подобрать подходящие варианты терапии в соответствии с особенностями клинического случая.

Возрастные факторы

Несмотря на то, что выработка спермы производится до достижения мужчиной возраста 80 и более лет, качество репродуктивного материала со временем существенно ухудшается. При отсутствии заболеваний и патологий мужчина сохраняет способность к зачатию до старости, но риск появления на свет ребенка, страдающего заболеваниями, развитие которых обусловлено хромосомными аномалиями, при этом велик. Соответственно, о том, как улучшить активность сперматозоидов и качество спермы в целом, рекомендуется задумываться в более раннем возрасте.

До достижения мужчиной среднего возраста улучшить подвижность сперматозоидов и их количество посредством применения различных терапевтических подходов, изменения образа жизни можно за три месяца. Но чем старше пациент, тем больше времени ему требуется для восстановления репродуктивной системы. Именно поэтому, прежде чем подобрать способы, средства и витамины, улучшающие качество спермы, специалисты нашего медицинского центра предлагают пациенту прохождение медицинского обследования.

Плюсы и минусы воздержания

Нередко семейные пары, планирующие рождение ребенка, интересуются вопросом о том, можно ли улучшить сперму посредством отказа от интимных отношений на незначительный срок. Этот способ достаточно распространен в быту и является оправданным. Однако важно соблюдать некоторые правила.

Прежде чем задумываться о том, как улучшить качество спермы посредством воздержания, рекомендуется обратить внимание на мнение специалистов. Так, согласно результатам проведенных исследований, оптимальный срок воздержания не должен составлять более 2 – 4 суток.

Если указанный промежуток будет меньше, объема репродуктивного материала может быть недостаточно для зачатия. Однако наступление беременности все же является возможным, если половой акт будет осуществлен непосредственно в период овуляции. При более длительном воздержании качество репродуктивного материала ухудшается, что также уменьшает вероятность зачатия.

Диета для повышения качества спермы

Парам, планирующим зачатие ребенка, необходимо заблаговременно осведомиться о том, какие продукты улучшают сперму. Для повышения качества биологического материала важным является включение в рацион блюд, состав которых обогащен следующими необходимыми для организма веществами:

  • цинк;
  • бета-каротин;
  • витамины групп С, Е, Д;
  • кальций;
  • жирные кислоты Омега 3 – этот элемент особенно важен для улучшения качества и количество спермы.

Для повышения способности к зачатию рекомендуется включить в ежедневный рацион продукты, улучшающие сперму:

  1. Большое количество цинка содержат бобовые культуры. Включать их в рацион следует на регулярной основе не реже одного раза в течение недели.
  2. Ненасыщенные жирные кислоты содержат жирные сорта морской рыбы. Приступая к решению вопроса о том, как улучшить морфологию сперматозоидов, рекомендуется включать этот продукт в рацион не менее трех раз в течение недели.
  3. Важно включить в меню фрукты и овощи, богатые витамином А, например, морковь, абрикосы, тыкву, персики. Важно, чтобы в ежедневном рационе в достаточных количествах присутствовала разнообразная свежая зелень.
Читайте также:
Расторопшу применять – в беде печень выручать!

Для обеспечения организма дополнительными элементами также рекомендуется ежедневно употреблять в пищу небольшое количество грецких орехов и натуральный соевый соус. Тем, кто задумывается о том, как улучшить сперму для зачатия посредством соблюдения сбалансированной диеты, рекомендуется обратить внимание, что для получения положительного результата придерживаться выбранного режима питания необходимо на протяжении минимум трех – пяти недель.

Здоровый образ жизни

Если для пары актуален вопрос о том, как улучшить качество и количество спермы, важно обратить внимание на ряд правил, соблюдать которые следует неукоснительно:

  1. Важно исключить перегрев или переохлаждение организма, приведенные факторы оказывают негативное влияние на качество биологического материала.
  2. Не рекомендованы интенсивные и продолжительные физические нагрузки. Заниматься спортом можно и нужно, но делать это следует умеренно.
  3. Тем мужчинам, которые задумываются о том, как улучшить показатели спермы, особенно важно отказаться от употребления наркотических препаратов, табака, алкоголя.
  4. Важно избегать стрессов, нервного перенапряжения. Негативное эмоциональное состояние оказывает отрицательное влияние на качество спермы.
  5. Рекомендуется отказаться от употребления красного мяса, лучше сделать выбор в пользу рыбы, птицы и других сортов. Особенно важен этот аспект для тех, кто задумывается о методах, как улучшить подвижность сперматозоидов.
  6. Некачественная пища не менее вредна для организма, нежели приведенные выше факторы. Важно нормализовать режим питания, исключить из меню консервацию, маринады, блюда быстрого приготовления, фастфуд. Также следует максимально исключить жиры животного и растительного происхождения, в том числе, масло, сливки, маргарин. Для приготовления пищи лучше использовать оливковое масло, состав которого обогащен большим количеством полезных микроэлементов.
  7. При наличии избыточной массы тела рекомендуется снизить вес до принятых норм. Большое количество лишних килограмм оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию мужского организма. Перед тем, как улучшить сперму посредством применения терапевтических подходов и препаратов, рекомендуется устранить избыточную массу тела.

Перед постановкой вопроса «как улучшить качество сперматозоидов», следует обратить внимание, что придерживаться здорового образа жизни следует на протяжении минимум трех – пяти месяцев. Меньших сроков для полноценного восстановления организма недостаточно.

Советы и рекомендации

Важность качества эяулята мужчины обусловлена тем, что для успешного оплодотворения яйцеклетки сперматозоиду требуется преодолеть массу препятствий, в числе которых, к примеру, кислая среда. При низком качестве спермы сперматозоиды обладают низкой двигательной активностью, что снижает шансы на зачатие. Как увеличить их и как улучшить сперматозоиды? Рекомендуется обратить внимание на ряд следующих правил:

  1. После завершения полового акта сперма становится более жидкой, часть ее вытекает из влагалища, что может повлиять на результаты зачатия. Чтобы предупредить это, женщине рекомендуется оставаться в горизонтальном положении на протяжении минимум получаса.
  2. Важна своевременность. Для увеличения шансов на успешное зачатие рекомендуется отказаться от интимных отношений за два – три дня до даты предполагаемой овуляции. Этого срока вполне достаточно для того, чтобы увеличить объем спермы.
  3. Поза во время соития в целом не оказывает никакого влияния на результат, то есть, наступление зачатия. Однако при наличии у женщины анатомических особенностей, в числе которых, например, загибы матки, при выборе позы следует руководствоваться рекомендациями врача.

Итак, при правильном подходе методы и средства, улучшающие сперму, позволяют восстановить репродуктивные способности мужчины и значительно увеличить шансы на зачатие. Важно помнить, что при наличии серьезных проблем справиться с ними можно только посредством участия специалистов. Приглашаем вас в наш центр «Медикал Плаза» для получения консультации и, при необходимости, проведения курса лечения!

Глутатион — роль в организме и правила применения

Это вещество обладает поистине уникальными свойствами:

Вступает в реакцию со свободными радикалами, превращая их из разрушительных веществ в обычные продукты обмена веществ;

Нейтрализует яды и токсины, выводит их из организма;

Способен восстанавливать антиоксиданты – витамины А, Е и С;

Участвует в передаче нервных импульсов и способен улучшать состояние людей, страдающих от болезней Альцгеймера и Паркинсона;

Выступает в роли защитного буфера клеток головного мозга – способствует сохранению здравого ума и памяти даже в преклонном возрасте;

Участвует в процессах иммунной защиты, связывая комплексы антиген-антитело и способствуя их уничтожению клетками-киллерами.

Ученые отмечают и связь глутатиона с некоторыми опасными заболеваниями. Так, при онкологии, болезнях печени и поджелудочной железы его уровень в крови критически снижается. Отчасти, этим и обусловлено активное течение разрушительных, окислительных процессов в организме. Поэтому в последнее время его вводят внутривенно наряду с основным курсом терапии.

С точки зрения химии, в глутатионе нет ничего сложного – обычный трипептид, которых в результате расщепления белков образуется немало. Но с биологической точки зрения он совершенно особенный:

Глутатион – одно из немногих веществ, обладающих двойной сульфидной группой. Соединенные между собой атомы серы образуют биологическую «липучку», которая распознает и захватывает все токсины и недоокисленные продукты обмена, моментально нейтрализуя их действие;

Биохимия делит вещества на две группы: одни обладают окислительными свойствами, другие – восстановительными. Глутатион уникален своей способностью вступать в оба вида реакций. Так, взаимодействуя со свободным радикалом, он легко отдает электрон – погашает его вредное действие. Сразу же после этого он восстанавливает свою структуру изменениями внутри молекулы, не нанося вреда организму;

Традиционно, антиоксиданты – витамины С, Е и другие после взаимодействия со свободным радикалом теряют свою химическую активность. Глутатион восстанавливает их и вновь включает их в химические процессы.

Но самое удивительное в том, что глутатион не является незаменимым веществом. Напротив, основная его доля синтезируется нашими клетками из поступающих с пищей аминокислот. Таким образом, он всегда присутствует в организме, а его уровень напрямую зависит от образа жизни, качества питания и физической активности человека. Имеет значение и возраст. После 20 лет его выработка постепенно снижается и достигает критического уровня к 35-40 годам – в это время и становятся заметными признаки старения.

Как повысить уровень глутатиона в организме

Витамины, минералы и незаменимые аминокислоты – практически все, что необходимо нашему организму, он берет из пищи. Но с глутатионом все не так просто – получить его в готовом виде из продуктов питания практически невозможно:

В небольших количествах он присутствует в красном мясе и субпродуктах – печени и почках;

Обнаруживается и в орехах, семенах;

Малые дозы присутствуют в белке яиц.

Но этого недостаточно, чтобы поднять уровень глутатиона до хорошего уровня. Особенно, если речь идет о людях старше 35 лет. Единственным вариантом восполнения его без приема таблеток и БАДов становится сбалансированное питание с включением в рацион целого ряда продуктов:

Витамин С – в цитрусовых, капусте, фруктах и ягодах;

Витамин E – цельное зерно, крупы, растительные масла;

Селен – овес, сардины и тунец, яйца.

Нередко причиной низкого уровня глутатиона в организме, особенно у спортсменов и людей, ведущих активный образ жизни, становится и недостаточное употребление полноценного белка, дефицит незаменимых аминокислот. В таком случае помочь способно добавление в рацион сывороточного или яичного протеина.

В стремлении повысить уровень глутатиона в организме стоит помнить и о некоторых особенностях:

С возрастом резервы организма истощаются и выработка ценного вещества идет намного медленнее. Так, в 40 лет глутатиона образуется на 10-15% меньше, чем в 20 лет, даже при одинаковых условиях жизни и питания;

Читайте также:
Как избавиться от запаха чеснока изо рта, чтобы не оттолкнуть от себя окружающих?

Вредные привычки – курение и употребление алкоголя стремительно разрушают трипептид, поскольку он расходуется на нейтрализацию токсинов;

Прием лекарственных препаратов также вовлекает глутатион в химический цикл – он участвует в процессах их выведения из организма;

Снижается уровень вещества и при болезнях печени, почек, нервной и иммунной систем.

Таким образом, от дефицита глутатиона страдают именно те, кому он больше всего нужен. И в этом случае наряду со здоровым образом жизни и рациональным питанием лучше принимать глутатион дополнительно, в виде биологически активной добавки к пище.

Наивно полагать, что вы определили у себя дефицит глутатиона, сдав биохимию крови. Скорее всего, вы пожелаете принимать его в качестве «эликсира молодости и долголетия» или, обнаружив у себя характерные симптомы его дефицита – преждевременное старение, слабость и высокую утомляемость, ухудшение памяти и другие расстройства. Поэтому очертим 10 ситуаций, в которых дополнительный прием глутатиона необходим.

№1. Возраст 35+

В это время выработка глутатиона и других веществ, поддерживающих молодость нашего тела, снижается настолько, что процессы старения становятся очевидными. Появление первых морщин, повышенная утомляемость, плохое состояние кожи – все это сигналы к восполнению уровня ценного вещества альтернативными методами.

№2. Наличие родственников, страдающих от болезней Альцгеймера, Паркинсона, рассеянного склероза

Эти болезни во многом связаны с наследственностью, а высокий уровень глутатиона становится надежным защитным буфером против их развития. Начинать принимать его стоит уже и в 30 лет – как только появятся «первые звоночки» – ухудшение памяти, дезориентация или дрожание рук;

№3. Менопауза

В это время уровень глутатиона у женщин резко падает, а процессы старения идут с пугающей скоростью. Остановить появление морщин и изменение овала лица поможет глутатион. Он же поможет справиться с «приливами», стоически перенести гормональную перестройку в организме.

№4. Стрессы и депрессии

Как ни странно, подверженность этим состояниям также во многом связана с уровнем глутатиона в организме. При его дефиците нарушается выработка серотонина и дофамина, снижается скорость передачи нервных импульсов, результатом чего может стать состояние затяжной депрессии, хронической усталости и раздражительность.

№5. Повышенные физические нагрузки

Особенно это касается аэробных тренировок. При них в организме активно идут процессы окисления и расщепления питательных соединений, что часто препятствует набору мышечной массы и снижает выносливость. Дополнительный прием глутатиона нейтрализует эти явления по может повысить эффективность тренировок.

№6. Вегетарианство и религиозный пост

Значительная доля незаменимых аминокислот и серы содержатся именно в продуктах животного происхождения. При этом не каждый вегетарианец полноценно возмещает их недостаток из орехов, злаков и овощей. Результатом долгого отказа от мяса и молока в 90% случаев служит недостаток глутатиона, преждевременное старение и повышенная утомляемость. Компенсировать дефицит без дополнительного приема препаратов практически невозможно.

№7. Нарушения памяти и концентрации внимания

Это один из первых симптомов дефицита глутатиона. Принимать его в этом случае желательно вместе с витаминами группы В.

№8. Патологии печени, сахарный диабет и онкология

При всех этих заболеваниях от приема глутатиона зависит качество и продолжительность жизни. Он способствует восстановлению очагов поражения печени, распознаванию и уничтожению раковых клеток иммунной системой организма, снижает скорость снижения веса. Поэтому глутатион при тяжелом развитии болезней нередко назначают даже внутривенно.

№9. Желание набрать мышечную массу

Одна из причин излишней худобы и невозможности набрать вес заключается в высокой скорости течения катаболических процессов. При этом решить проблему не помогает даже высококалорийный рацион. Единственный способ заключается в постоянных тренировках и приеме протеина и глутатиона. Первый выступает в роли строительного компонента мышц, второй замедляет процессы катаболизма и помогает закрепить достигнутый результат.

№10. При травмах и растяжениях

Любая травма, по сути своей, провоцирует в организме воспалительный процесс. Глутатион способен замедлять разрушение тканей, ускоряет их заживление и уменьшает выраженность симптомов – отечность, боль, покраснение.

Как принимать глутатион

Высокая биологическая активность – то, ради чего и стоит принимать глутатион. Поэтому при выборе препарата очень важно позаботиться о том, чтобы он не вступил в реакции и не был разрушен еще в ротовой полости или желудке. Для этого лучше выбирать капсулы или таблетки, покрытые оболочкой, которые защищают глутатион от ранней деактивации и переносят непосредственно в тонкий кишечник – к месту всасывания.

Лучше принимать капсулу утром, натощак или во время завтрака. В это время скорость всасывания веществ в разы выше, чем после обеда или вечером. Суточная дозировка составляет 500-600 мг, поэтому принимать рекомендуется:

При весе до 65 кг – 1 капсулу;

Для тяжелоатлетов и бодибилдеров в тяжелом весе – две;

При применении глутатиона подросткам в качестве средства, улучшающего память и снижающего стресс, капсулу не делят и не вскрывают.

Противопоказаний к его приему нет. Глутатион – природное вещество, необходимое каждому человеку. А главное, передозировать его практически невозможно – он легко вступает в реакции и выводится из организма.

Новое в лечении бесплодия при преждевременной недостаточности яичников

Позднякова А.А. 1 , Жахур Н.А. 2 , Ганичкина М.Б. 1 , Марченко Л.А. 1

НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ

Акушерство и гинекология 2015 № 6 (принята в печать)

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России (г. Москва)

1 — ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздрава России, отделение гинекологической эндокринологии (Россия, Москва)

2 — Клиника «Мать и дитя» (Россия, Москва)

У женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) после манифестации заболевания ведущей жалобой является стойкое бесплодие. В данной статье представлен анализ 3 систематических обзоров, в которых обсуждаются различные лечебные подходы, применяемые у данной категории больных, а также представлен инновационный метод преодоления бесплодия у больных с ПНЯ. Современная концепция своевременного и преждевременного старения яичников дает новые возможности для разработки эффективных и безопасных методов лечения бесплодия у этой категории больных.

Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, преждевременное старение яичников.

Изучение механизмов преждевременного старения яичников и сопряженного с ним почти абсолютного бесплодия является последним рубежом в невероятной истории успехов лечения различных вариантов эндокринного бесплодия у человека. За последние 30 лет с помощью программы ЭКО в мире родилось более 4 миллионов детей, при том что за этот же период времени успешно ее реализовать из 1160 больных с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) удалось только в 77 случаях (6%) [1]. Полученные столь неутешительные результаты в программах стимуляции суперовуляции являются основанием к тому, чтобы репродуктологи сместили акцент внимания с гонадотропинчувствительной стадии созревания фолликулов, охватывающей последние 2 недели менструального цикла, на более ранние стадии фолликулогенеза, активно вмешиваясь не только в механизмы роста и созревания яйцеклеток, но и в регуляцию процессов рекрутинга примордиальных фолликулов [2]. По мнению ведущих мировых экспертов, изучающих различные этапы фолликулогенеза и механизмы его стимуляции, проблема преждевременного и своевременного старения яичников относится к разряду наиболее приоритетных научно-практических направлений, стоящих перед современной репродуктологией.

Пациентки с ПНЯ составляют гетерогенную группу, как по этиологической причине заболевания, так и по их репродуктивному анамнезу. После манифестации клинической картины заболевания для этих больных характерно стойкое бесплодие, однако, до развития вторичной аменореи в 51,4% случаев они рожали здоровое потомство [3]. Несмотря на то, что при физиологическом и преждевременном выключении функции яичников развивается равнонаправленное гипергонадотропное состояние в сочетании с выраженным дефицитом половых стероидов, морфо-функциональные характеристики яичников при ПНЯ не аналогичны таковым при своевременной менопаузе. На основе ультразвукового исследования (УЗИ) у 41-60% больных в яичниках определяются фолликулы, наличие которых гистологически подтверждается лишь в 40% случаев [4, 5, 6, 7]. Таким образом, высокие уровни гонадотропинов не всегда свидетельствуют о полном истощении овариального резерва [8]. В литературе описаны случаи возобновления спонтанных овуляций и наступления беременностей на фоне длительного периода вторичной аменореи, однако предугадать вероятность перманентного или стойкого восстановления функции яичников крайне сложно, так как до настоящего времени не разработаны предикторы активации фолликулогенеза у этой категории больных.

Читайте также:
Побочные эффекты – знайте и принимайте глицин правильно!

Оценивать в клинической практике овариальный резерв на основе биопсии яичников, как это делалось ранее, в настоящее время не целесообразно, так как частота наступления беременности статистически не различается у пациенток с фолликулярным и афолликулярным типом гонад [9, 10]. Более значимо выявление отрицательной корреляционной зависимости между концентрацией эстрадиола (Е2) в сыворотке крови и диаметром растущих фолликулов на основе УЗИ. Nelson L.M. с соавт. (1994) предположили, что в этих случаях нарушен механизм нормального стероидогенеза в фолликулах [7], способствующий их атрезии, либо формированию синдрома «пустого фолликула». Известно, что при ПНЯ одним из ведущих патофизиологических механизмов ускоренной атрезии фолликулов является их преждевременная лютеинизация, обусловленная ослаблением отрицательной обратной связи как за счет снижения числа примордиальных фолликулов, так и вследствие ухудшения их качества.

Гипотеза Nelson L.M. с соавт. подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями, указывающими на ведущую роль в процессе лютеинизации фолликулов гена BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15). Одной из многочисленных функций которого является ингибирование мРНК, способствующее полимеризации рецепторов ФСГ на гранулезных клетках, вследствие чего подавляется поздняя ФСГ-зависимая стадия развития фолликулов и ФСГ-зависимая продукция прогестерона. В результате этих молекулярных событий в норме предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула. Мутации в гене BMP15, выявляемые у 4,2-10% больных с ПНЯ [11, 12, 13], могут приводить к повышению чувствительности гранулезных клеток к ФСГ и вторичной наработке прогестерона, что способствует развитию ЛЮФ-синдрома [14]. У больных с ПНЯ доказана повышенная активность гена андрогенного рецептора (AR) в ткани яичников и опосредованное участие его в процессе лютеинизации, выявленное Horie с соавт. [15]. Табеева Г.И. доказала положительную экспрессию AR у каждой четвертой больной с ПНЯ [16].

Из всего выше представленного становится очевидным, что у больных с ПНЯ даже при относительно сохраненном фолликулярном аппарате нарушены механизмы роста и созревания фолликулов, в связи с чем использование современных схем стимуляции суперовуляции, разработанных для пациенток с нормальным фолликулогенезом, абсолютно не приемлемо при данной патологии. Несмотря на оптимистические прогнозы, полученные на основе инновационных методов достижения беременности при ПНЯ, для практического здравоохранения донация яйцеклеток (по возможности родственных) является наиболее эффективной технологией реализации репродуктивной функции у этой категории больных. Применяемые с 1987 года донорские программы [17, 18, 19] с эффективностью 57,1% на цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при подсадке нативных яйцеклеток и 30% при использовании криоконсервированных эмбрионов практически не отличается от частоты положительных результатов при подсадках собственных яйцеклеток у женщин в репродуктивном возрасте [20, 21]. Однако большинство женщин по этическим и религиозным мотивам настаивает на использовании собственных гамет.

В литературе в основном представлены разрозненные неконтролируемые исследования, в которых обсуждаются результаты стимуляции овуляции у больных с ПНЯ с использованием гонадотропинов, эстрогенов, оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, кломифенцитрата и других медикаментозных средств.

Нами проанализированы 3 систематических обзора, в которых представлены различные варианты лечебных подходов, направленных на восстановление функциональной активности яичников и достижение беременности у этой сложной категории больных. Van Kasteren Y.M. и Shoemaker J., используя систему поиска Medline с 1966 по 1999 гг., представили 52 сообщения, анализирующих восстановление овуляции и наступление беременности на фоне различных схем стимуляции. В 8 наблюдательных исследованиях монотерапия эстрогенами способствовала наступлению беременности в 4,8% случаев (частота на 760 пациенток), в 9 неконтролируемых исследованиях прямые стимуляторы овуляции индуцировали беременность в 18% случаев, в 7 плацебо-контролируемых исследованиях статистически достоверно беременность доказана только в 1,5% случаев. [22]. Из-за значительных различий в дизайнах исследований, отборе пациенток и используемых схем стимуляции авторам не удалось провести мета-анализ даже в плацебо-контролируемых группах.

Жахур Н.А., используя систему поиска Pubmed с февраля 1999 по октябрь 2009 гг. отобрала 19 публикаций, описывающих случаи наступления беременности, из них только 6 отвечали современным требованиям. К 2010 году в мире опубликовано 10 контролируемых, 10 неконтролируемых, 11 наблюдательных исследований и доложено о 71 случае наступления беременности. Частота наступления беременности в контролируемых исследованиях колебалась от 2,9 до 6,9%, в одном исследовании достигала 16,0% [23].

В 2013 г. N. Panay c соавт. провели поиск в системах PubMed и OvidMedline за 1946-2012 гг, с целью выбора современных медицинских технологий, позволяющих повысить репродуктивный потенциал у больных с ПНЯ. В результате данного исследования сделан вывод о том, что не существует плацебо-контролируемых исследований, которые позволили бы стандартизировать тактику ведения женщин с ПНЯ, желающих иметь беременность за счет собственных гамет [24].

Несмотря на неутешительные результаты представленных системных анализов в большинстве клиник мира продолжают проводить стимулирующую терапию в основном по настоятельным требованиям пациенток, так как невозможно научно аргументировать неэффективность подобных подходов. Мнение отечественных и зарубежных исследований свидетельствует о том, что восстановление фертильности во многом зависит не только от лечебного подхода, но и от того, страдала ли больная первичной или вторичной яичниковой недостаточностью. В 2008 году эта точка зрения была подтверждена Bidet M. с соавт. в результате наблюдения за 302 пациентками с ПНЯ, среди которых беременности наступили у 5 женщин (1,65%) лишь в группе больных с вторичной аменореей [25].

Приступая к программе реализации репродуктивной функции с использованием собственных гамет у больных с ПНЯ, необходимо понимать, что до начала применения какого-либо метода стимулирующей терапии на первом этапе необходимо снизить уровни гонадотропинов до физиологических. Scott и Hoffman предположили, что у женщин с повышенными уровнями ФСГ в гранулезных клетках снижен митотический индекс, что способствует низкой продукции стероидов и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, в результате чего снижается их жизнеспособность in vitro [26]. Согласно гипотезе Tartagni M. с соавт., терапия эстрогенами подавляет уровень сывороточного ФСГ, приводя к восстановлению нормального числа рецепторов к ФСГ в оставшихся фолликулах, что в свою очередь может улучшить ответ яичников на действие экзогенных гонадотропинов [1].

Существует множество гипотез, на основе которых пытаются объяснить эффекты гормональной, кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии при ПНЯ в случае спонтанного наступления беременности или на фоне проводимой терапии. Эстрогены, самостоятельно или в составе ЗГТ, оказывают положительный эффект на фолликулогенез и последующее зачатие. Считается, что экзогенно вводимые эстрогены могут повышать чувствительность гранулезных клеток в оставшихся фолликулах к действию ФСГ, способствуя таким образом синхронизированному их росту с последующей овуляцией [7]. Более того, некоторые экспериментальные данные подтверждают, что эстрогены могут улучшить и связывание рецепторов ФСГ с гормонами, что в дальнейшем способствует улучшению качества фолликулов, яйцеклеток и эмбрионов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), видимо, помимо возможного ребаунд-эффекта, могут играть подобную роль вследствие влияния на рецепторы гонадотропинов.

По данным отечественных авторов, Тагиевой Г.В. (2005) и Табеевой Г.И. (2009) на фоне ЗГТ беременность наступила в 3,7% и 5,1% случаев, соответственно [16, 27]. Авторы высказывают предположение, что повышенный уровень тестостерона, который встречается лишь у 4,2% больных с ПНЯ [4], может свидетельствовать об относительной сохранности овариального резерва и является залогом успешной стимуляции овуляции, в то время как проведение биопсии яичников не является абсолютным критерием, подтверждающим наличие примордиального пула [4, 8].

Читайте также:
Все секреты о лунном минерале – селене. Для чего он нужен организму?

Десенситизация гипофиза перед стимуляцией овуляции у больных с ПНЯ или возможность спонтанного восстановления функции яичников, как ребаунд-эффект после отмены супрессирующей терапии с помощью КОК, некоторое время оставался методом, привлекающим особое внимание ученых. В большинстве исследований для этих целей использовались препараты различных агонистов гонадотропин-релизинг гормона (аГнРг). Однако в плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях, проведенных Rosen G.F. с соавт. [28] и van KasterenY.M. с соавт. [29], было общепризнанно, что гипофизарная супрессия аГнРГ не улучшает результаты у пациенток с ПНЯ в плане наступления беременности и овуляции. Максимальная доза гонадотропинов для больных с ПНЯ составляет 450 МЕ/сут, так как высокие дозы экзогенных гонадотропинов могут приводить к повышению экспрессии аутоантигенов на гранулезных клетках яичников [30], что крайне нежелательно для пациенток с уже отягощенным аутоиммунным статусом или предрасположенностью к таковому. У больных с ПНЯ исходно яичниковые антитела встречаются примерно в 20% случаев, антитела к щитовидной железе – в 27%, неэндокринные аутоиммунные заболевания – в 18% [31].

В 2007 году в литературе появились 2 обнадеживающих плацебо-контролируемых исследования, в одном из которых Badawy A. с соавторами провели десенсибилизацию гипофиза а-ГнРГ в сочетании с иммунной супрессией дексаметазоном в дозе 6 мг в сутки на протяжении 38 дней с последующей стимуляцией овуляции ЧМГ по 300 МЕ/сутки. Частота наступления овуляции и беременности в основной группе составила 20,7% и 7% по сравнению с 10,3% и 0% в группе плацебо (р β -ФСГ. Овуляция была зафиксирована в 32% и наступление беременности в 16% случаев в основной группе в сравнении с отсутствием таковых в группе плацебо. Автор подчеркнул, что условием наступления беременности было снижение уровня ФСГ до 15 и менее мМЕ/мл после предварительной двухнедельной терапии эстрогенами. Проведенное подобное исследование Жахур Н.А. в 2010 году не позволило добиться столь оптимистичных результатов в плане наступления беременности. Овуляция была достигнута в 23,5% случаев в основной группе, беременности достичь не удалось (р>0,05) [36].

Несмотря на то, что Davis O. [37] сообщил об успешных результатах индукции овуляции на фоне применения высоких доз кломифен-цитрата в сочетании с кортикостероидными препаратами и 17-β-эстрадиолом у больных с ПНЯ, в литературе дискутируется вопрос о целесообразности использования антиэстрогенов у больных с крайне ограниченным овариальным резервом. Известно, что для получения положительных результатов на этом виде терапии необходим исходный базальный уровень эстрогенов по крайней мере соответствующий показателям ранней пролиферативной фазы менструального цикла, в то время как у пациенток с ПНЯ отмечается выраженное гипоэстрогенное состояние.

В последние годы разрабатываются новые подходы к лечению бесплодия при ПНЯ.

Рекрут фолликулов – непрерывно происходящий процесс выхода примордиальных фолликулов из овариального пула, подразумевающий сложный двунаправленный диалог между ооцитами и соматическими клетками яичника, регулируемый многочисленными представителями суперсемейства TGF- β . В течение 4 месяцев беспорядочно рекрутируемые фолликулы выстраиваются в ранжированную по степени зрелости когорту (процесс их конверсии), в результате чего единственный фолликул достигает доминантной зрелости. В яичниках молодых фертильных женщин процесс конверсии хорошо регулируемый механизм, приводящий к эпизодическому циклическому созреванию группы фолликулов, что, в конечном счете, определяет ритм менструального цикла, в то время как у женщин с физиологическим и преждевременным старением яичников подобной закономерности не наблюдается.

В процессе эволюции от доминирования над гонадотропинами андрогены перешли к тесному с ними сотрудничеству. Контроль созревания фолликулов, безусловно, осуществляется под влиянием гонадотропинов, в то время как андрогены отвечают за процесс их рекрутинга, так как из примордиального пула отбираются фолликулы с максимальным числом андрогенных рецепторов. Таким образом, положительное воздействие андрогенов на фолликулогенез проявляется на относительно ранней стадии созревания фолликула. Признание этого факта является основанием для внедрения новых лекарственных средств для стимуляции овуляции, а также пересмотра временных параметров начала терапии и ее продолжительности. Цикл лечения должен быть направлен на период от рекрутинга до овуляции, и составлять около 4-6 месяцев. Переориентация индукции овуляции с последних 2 недель гонадотропинчувствительной стадии на более ранние этапы созревания фолликула позволит значительно улучшить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с ПНЯ [38].

До настоящего времени FDA не разрешает использовать тестостерон у женщин, чем объясняется интенсивный поиск гормональных средств, обладающих андрогеноподобным действием. В 2009 году греческие ученые Mamas L. и Mamas E. представили обнадеживающие результаты лечения бесплодия у женщин с ПНЯ дегидроэпиандростероном (ДГЭА) по 75 мг/сутки на протяжении 6 месяцев [36]. ДГЭА – эндогенный стероидный гормон, вырабатываемый сетчатой зоной коры надпочечников и тека-клетками яичников. Его уровень в организме женщин стремительно снижается с возрастом и при эстрогендефицитных состояниях. Он является важным звеном в продукции тестостерона, Е2 и андростендиона. [40]. После первоначального, почти случайного, подтверждения факта стимуляции функции яичников на фоне приема ДГЭА в фазе менопаузального перехода также была доказано его эффективность при «бедном» овариальном резерве, а также в программах ЭКО, что объясняется повышением числа и качества получаемых ооцитов и эмбрионов. Наряду с этим использование ДГЭА снижает эмбриональную анеуплоидию и, следовательно, частоту выкидышей [41].

Прорыв в лечении бесплодия

30 октября 2013

Прорыв в лечении бесплодия

  • 4638
  • 2,8
  • 2
  • 1

Овуляция и дальнейшее оплодотворение возможны при наличии в яичниках женщины абсолютно жизнеспособных фолликулов

Автор
  • Диана Бирковская
  • Редакторы
    • Антон Чугунов
    • Андрей Панов
    • «Био/мол/текст»-2013
    • Биомолекулы
    • Вопросы пола
    • Медицина
    • Мнения
    • Тканевая инженерия

    Статья на конкурс «био/мол/текст»: Процент женщин, лишенных радости материнства, с каждым годом возрастает. Среди причин бесплодия всё чаще выделяют первичную недостаточность яичников (ПНЯ). Данная патология заключается в отсутствии фолликулов или нарушении их созревания в ответ на гормональную стимуляцию. Решение проблемы эндокринного бесплодия вследствие синдрома истощения яичников предложили ученые из США и Японии. Им удалось активировать фолликулы яичников в условиях in vitro и имплантировать фрагменты ткани в верхний отдел фаллопиевых труб, что дает женщине шанс стать матерью.

    Конкурс «био/мол/текст»-2013

    Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучшее новостное сообщение».

    Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

    Корни проблемы

    Яичник — уникальная эндокринная система, в которой ежемесячно возникает новая секреторная структура — граафов фолликул (рис. 1). Он развивается из микроскопического примордиального фолликула, потенциальная функциональность которого и определяет регулярность менструального цикла женщины.

    Рисунок 1. Фолликулы яичников

    Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ) (рис. 2). В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон [1].

    Рисунок 2. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула в яичнике. ЛГ стимулирует выход созревшей яйцеклетки из фолликула (овуляцию).

    При недостаточности функции яичников для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. За их выработку отвечает гипоталамус (рис. 3).

    Рисунок 3. Связь функционирования яичников с эндокринной системой

    Причины, приводящие к развитию первичной недостаточности яичников (ПНЯ), весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные. Кроме того, в эту группу относят и дефекты в структуре гонадотропинов. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ.

    Читайте также:
    Расторопши семена – для здоровья без труда!

    Стоит отметить, что термин «первичная недостаточность яичников» в настоящее время применяется для определения состояния, которое ранее называли «преждевременной менопаузой». Ключевое различие заключается в том, что термин «ПНЯ», предложенный еще в 1942 году, характеризует нарушение функции яичников в динамике, а не конечное состояние, что наблюдается при менопаузе [1].

    Диагностика

    Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон — ФСГ; он является самым ранним маркером преждевременного старения яичников. При двукратном превышении уровня ФСГ (20 Ед/л) наступление и благополучный исход беременности маловероятны.

    Клинические характеристики состояния: аменорея (отсутствие менструации) ≥4 месяцев у женщин моложе 40 лет, бесплодие и повышение уровня ФСГ до менопаузальных значений (дважды с промежутком не менее 1 месяца).

    Частота спонтанной недостаточности яичников у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет около 1%; при этом эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного нарушения с возрастом. Так, у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10000, а в возрасте от 30 до 40 — 1:1000.

    Что происходит на гормональном уровне

    Один из половых гормонов — 17β-эстрадиол (рис. 4), который играет важную роль в выполнении репродуктивной функции женщины, — вырабатывается преимущественно в яичниках из мужских половых гормонов — андростендиона и тестостерона [2]; небольшое количество этого гормона также вырабатывается надпочечниками. В процессе угасания функций яичников количество растущих фолликулов в них уменьшается, что приводит к значительному понижению выработки 17β-эстрадиола. Поэтому у женщин с так называемым синдромом истощения яичников наблюдается нехватка этого гормона, которая частично компенсируется большей выработкой 17β-эстрадиола в надпочечниках. Так как менструации становятся нерегулярными, уровень 17β-эстрадиола начинает колебаться, и с прекращением менструаций резко понижается, что приводит к повышению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

    Рисунок 4. β-эстрадиол (кристаллы). Поляризация LM X100.

    Механизм активации незрелых фолликулов

    Для женщин, страдающих бесплодием по причине рассмотренного заболевания, существует единственная возможность материнства — имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки. Однако группа специалистов из Стэнфордского университета (США) и Медицинского факультета Университета им. Святой Марианны (Япония) предложили альтернативу — метод, позволяющий исключить известные хирургические вмешательства для стимуляции овуляции, такие как клиновидная резекция яичников или лазерное сверление. Врачи удалили яичники у участниц исследования, поделили их на несколько частей, а затем воздействовали на фрагменты яичников препаратами, стимулирующими рост. Спустя несколько дней некоторые из фрагментов ткани были имплантированы в фаллопиевы трубы женщин. Затем специалисты наблюдали за развитием фолликулов. У некоторых участниц исследования сформировались зрелые яйцеклетки, что позволило провести им стандартную процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО [3]). Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences [4].

    Важно отметить, что возможность провести подобное лечение возникла благодаря изучению сигнального клеточного пути под названием Hippo [5], который представляет собой один из ключевых компонентов регуляции таких важных процессов, как контактное ингибирование роста клеток и связанного с ним контроля размера внутренних органов [6]. Первоначально белковый комплекс Hippo был открыт у дрозофил. Мухи, у которых его функционирование было нарушено, буквально увеличивались в размерах (из-за чего регулятор и получил своё название: «Hippo» происходит от слова «гиппопотам»). Затем его обнаружили и у млекопитающих.

    Ключевым компонентом пути Hippo является киназа Yap (Yes-activated protein), которая в активном состоянии способна связывать ряд факторов транскрипции, таких как p73, p53-binding protein-2 (p53BP2), RUNX2, SMAD7, ERBB4, PEBP2а и TEAD/ТЕF [7]. Регуляция активности YAP осуществляется в основном за счет ингибирующего действия киназ LATS1 и 2 (large tumor supressor-1 и −2). Они, в свою очередь, активируются киназами МSТ1 и МSТ2 (mammalian sterile-20-like kinases). Для полной активации LATS и МSТ необходимо также, чтобы они были связаны с адапторными белками WW45 и МОB1, соответственно. Вышеописанная часть сигнального пути Hippo является высококонсервативной у млекопитающих, в то время как сигналы активации или ингибирования LATS и МSТ могут быть достаточно разнообразными. В общих чертах сигнальный путь Hippo представлен на рис. 5.

    Рисунок 5. Схематичное изображение работы сигнального белкового регулятора Hippo

    Развитие эмбриона, деление эмбриональных клеток и рост тканей и органов эволюционно контролируются работой различных регуляторов. По словам одного из авторов исследования Арона Сюэ (Aaron Hsueh) — акушера-гинеколога из Стэнфордского Университета в Калифорнии — у женщин с синдромом истощения яичников наблюдается повышенная активность регулятора Hippo [8]. Другими словами, он блокирует созревание практически всех фолликулов яичника, что минимизирует возможность наступления овуляции и дальнейшего оплодотворения.

    Ученые нарушили работу сигнального пути Hippo в удаленных яичниках и, таким образом, предотвратили преждевременную остановку развития фолликулов. Далее специалисты стимулировали активность другого сигнального пути, называемого Akt, что способствовало ускорению роста фолликулов [9], [10].

    Клинические исследования проводились сначала на лабораторных животных. На следующем этапе в эксперименте согласились принять участие 27 женщин, страдающих от первичной дисфункции яичников. В ходе исследования выяснилось, что у некоторых женщин в яичниках не было фолликулов. В яичниках 13 пациенток обнаружили незрелые фолликулы; из них у восьми женщин применение нового метода лечения способствовало росту жизнеспособных фолликулов. Для 14 женщин лечение оказалось неэффективным.

    В результате зрелые яйцеклетки были получены у пяти женщин и использованы для ЭКО. Одна из пациенток в возрасте 29 лет во время курса лечения на 37 неделе беременности родила ребенка весом 3,3 кг (рис. 6). Научная группа надеется, что эффективность нового метода лечения достигнет 30%. И, более того, по их словам, этот метод может также помочь женщинам, перенесшим лучевую или химиотерапию, и пациенткам в возрасте лет с нерегулярным менструальным циклом [11].

    Рисунок 6. Казухиро Кавамура (Kazuhiro Kawamura) — один из ученых, участвовавший в исследовании — держит на руках новорожденного мальчика, которого родила первоначально бесплодная женщина

    Мнения и прогнозы

    По мнению Марчелле Цедарса (Marcelle Cedars) — специалиста в области репродуктивной онкологии из Университета Калифорнии в Сан-Франциско — исследователи поторопились апробировать новый метод лечения бесплодия на человеке: «Ученые продемонстрировали рождение здорового потомства при проведении предварительных исследований на мышах, но не было получено доказательств роста, развития и/или плодовитости этого поколения» [12].

    Авторы исследования полагают, что метод подходит бесплодным женщинам среднего возраста, а также тем, кому диагностировали первичную недостаточность яичников, вследствие которой в более чем 50% случаев беременность не наступает. Однако не все эксперты разделяют их оптимизм. Руководитель врачебной группы, изучающей оплодотворение, из Университета Южной Калифорнии Ричард Паульсон (Richard Paulson) убежден, что ключевое условие эффективности разработанного механизма лабораторной «активации» фолликула — наличие в нем здоровой яйцеклетки. Кроме того, Паульсон заостряет внимание на том, что неразумно сопоставлять результаты лечения женщины в возрасте 29 лет с результатами лечения женщины в 40 лет, поскольку гормональная стимуляция роста и развития фолликулов в разные возрастные периоды происходит с различной интенсивностью.

    Рассмотренный консервативный метод стимуляции овуляции путем блокировки сигнального пути Hippo в отдельных фрагментах ткани яичников может быть полезен женщинам, больным раком или проходящим процедуры стерилизации. Но все же главное достижение ученых — это рождение ребенка у женщины, которая без их участия никогда не смогла бы стать матерью.

  • Рейтинг
    ( Пока оценок нет )
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Добавить комментарий

    ;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: